化學(xué)藥品對照品標(biāo)定方法探討

　　1、摘要

　　本文主要對《國家標(biāo)準(zhǔn)工作手冊》第四版中的《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制技術(shù)要求》一文中的對照品賦值內(nèi)容討論，確定合理的對照品標(biāo)定方法以指導(dǎo)工作實(shí)踐。

　　2、概述

　　在工作的實(shí)踐中經(jīng)常碰到無法獲得相應(yīng)的法定對照品，只能使用自制對照品的情況，在這種情況下對照品需要進(jìn)行標(biāo)定；*，對照品的一般按照質(zhì)量平衡法進(jìn)行賦值，但是對于具體操作細(xì)節(jié)存在著較大的爭議：以使用前不需要干燥的對照品為例，《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制技術(shù)要求》里規(guī)定的計(jì)算方法為對照品含量=色譜純度×（100%-水分%-殘留溶劑%-熾灼殘?jiān)?）；WHO認(rèn)為計(jì)算方法應(yīng)為對照品含量=100%-有機(jī)雜質(zhì)%-水分%-殘留溶劑%-熾灼殘?jiān)?［1］。本文將對此兩種賦值方法進(jìn)行討論，以確定工作實(shí)踐中如何計(jì)算對照品含量。以下討論內(nèi)容，適用于無法定對照品的自制對照品標(biāo)定，不適用于工作對照品標(biāo)定過程。

　　3、對照品標(biāo)定方法

　　上述對照品含量計(jì)算方法的爭議主要體現(xiàn)在有機(jī)雜質(zhì)是從其他雜質(zhì)（水分、熾灼殘?jiān)埩羧軇┲歇?dú)立出來還是與其并列，下文將通過設(shè)計(jì)一個特殊的模型對上述兩種計(jì)算方法進(jìn)行討論，以下討論的內(nèi)容假設(shè)檢測結(jié)果*。

　　1）模型

　　假設(shè)對照品的真實(shí)狀態(tài)為水分、熾灼殘?jiān)?、殘留溶劑的檢測結(jié)果之和為50%，有機(jī)雜質(zhì)含量為25%，對照品真實(shí)含量為25%。

　　2）對照品含量=色譜純度×（100%-水分%-殘留溶劑%-熾灼殘?jiān)?）

　　如有機(jī)雜質(zhì)的計(jì)算方法為峰面積歸一化法，其雜質(zhì)含量檢測結(jié)果應(yīng)為25%÷（25%+25）=50%，則按照對照品含量=色譜純度×（100%-水分%-殘留溶劑%-熾灼殘?jiān)?）計(jì)算，結(jié)果應(yīng)為50%×（100%-50%）=25%，與真實(shí)值一致。

　　如按照對照品含量=100%-有機(jī)雜質(zhì)%-水分%-殘留溶劑%-熾灼殘?jiān)?計(jì)算，結(jié)果應(yīng)為100%-50%-50%=0，與真實(shí)值不一致。

　　3）對照品含量=100%-有機(jī)雜質(zhì)%-水分%-殘留溶劑%-熾灼殘?jiān)?

　　如有機(jī)雜質(zhì)的計(jì)算方法為主成分外標(biāo)法，其雜質(zhì)含量檢測結(jié)果應(yīng)為25%，如按照對照品含量=色譜純度×（100%-水分%-殘留溶劑%-熾灼殘?jiān)?）計(jì)算，結(jié)果應(yīng)為75%×（100%-50%）=37.5%，與真實(shí)值不一致。

　　如按照對照品含量=100%-有機(jī)雜質(zhì)%-水分%-殘留溶劑%-熾灼殘?jiān)?計(jì)算，結(jié)果應(yīng)為100%-25%-50%=25%，與真實(shí)值一致。

　　4）結(jié)論

　　由上述討論可知，存在爭議的對照品含量計(jì)算方法均有適用與不適用的情況，對照品含量計(jì)算方法應(yīng)與有機(jī)雜質(zhì)計(jì)算方法相對應(yīng)，如有機(jī)雜質(zhì)的計(jì)算方法為峰面積歸一化法，則對照品含量計(jì)算方法應(yīng)遵守《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制技術(shù)要求》的規(guī)定，如有機(jī)雜質(zhì)的計(jì)算方法為外標(biāo)法或主成分外標(biāo)法，則對照品計(jì)算方法按照WHO的要求。

　　上述特殊模型表明，自身對照法計(jì)算的有機(jī)雜質(zhì)含量為100%，不適用于任何一種對照品計(jì)算方法，由此可知對照品標(biāo)定過程中不宜使用自身對照法。關(guān)于自身對照法相關(guān)內(nèi)容，詳見拙著《自身對照法-無法避免的系統(tǒng)誤差》。

　　4、后述

　　采用質(zhì)量平衡法對對照品進(jìn)行賦值，應(yīng)當(dāng)根據(jù)有機(jī)雜質(zhì)的計(jì)算方法選擇適當(dāng)?shù)膶φ掌泛坑?jì)算方法。對于含量測定用對照品，由于多數(shù)情況下其雜質(zhì)含量非常少，一般純度可達(dá)99%以上，采用任何一種計(jì)算方法的結(jié)果相差不大。但是對于雜質(zhì)對照品，如純度較低，則應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)挠?jì)算方法。